听到糖尿病三个字，很多人心里都会紧张一下，现在糖尿病患者越来越多，其中 2 型糖尿病的比例也在不断扩大。除了遗传因素外，后天生活方式不健康、肥胖等问题都是 2 型糖尿病的诱因，而且很遗憾的是，我们至今也没有找到彻底治愈糖尿病的方法，患者仍然需要每天口服降糖药，或是注射胰岛素来抑制血糖。
显然，这种终身服药的治疗方式让人不容易接受，那么，有没有简单一点的治疗方案呢？
2019 年 10 月 23 日，来自华东师范大学的叶海峰团队在 Science Translational Medicine上以封面文章形式，发表一项研究成果，他们成功开发出绿茶代谢物原儿茶酸（PCA）调控的基因表达精准控制装置。同时研究证实，在小鼠和猴子体内植入这种定制化的细胞后，只需“饮茶”，就可以控制这些患有 1 型和 2 型糖尿病的猴或小鼠的血糖。
图 | Science Translational Medicine 封面（来源：Science Translational Medicine 官网）
新一代细胞治疗方案
美国生物学家乔治·戴利曾说：“相比于药物治疗为代表的 20 世纪，21 世纪则是细胞治疗的时代”。
随着 CAR-T 等独特的细胞治疗产品的问世，细胞治疗早已被视为下一代医药。在细胞治疗的最近研究进展中，在细胞上设计安装特殊用途的控制装置已成为细胞治疗的研究重点，这些装置可以被量身定做，促使细胞更加智能化地完成精准治疗等各种任务。这类安装了控制装置的细胞被形象地称为“人工定制化细胞”，该类疗法也被认为是下一代细胞疗法的支柱。
然而，在此之前，控制定制化细胞的触发化合物大多为抗生素或者一些防腐剂成分，这些触发剂存在的安全隐患显然不适用于治疗中。因此，找到安全高效的控制装置，是目前人工定制化细胞疗法转化为临床应用中十分重要的一环。
中国人喝茶最早起源于神农时期，距今已有 4600 多年的历史。茶作为日常最受欢迎的饮品之一，富含多种有益成分，包括茶多酚、茶色素、茶多糖、Υ-氨基丁酸等。
其中，茶多酚作为茶叶中含量最高的一种可溶性成分，具有消除氧自由基、抗炎、降低心血管疾病发病率、降血脂、抗菌等多种功效。虽然茶有如此多的功效，但想让其直接作为药物去治疗疾病还不太现实，目前仅限于帮助机体预防疾病。
图 | 第一作者博士研究生尹剑丽（左）和通讯作者叶海峰研究员（来源：华东师范大学官网）
叶海峰一直致力于寻找一种有益于健康的天然小分子，来调控细胞的行为和功能。利用合成生物学思想，课题组通过历时六年的努力，终于实现了“绿茶调控”的新功能。研究人员巧妙地利用绿茶的次级代谢产物原儿茶酸（PCA），设计合成了原儿茶酸调控的转基因表达控制系统，并将其安装在细胞中，应用于可控的表观遗传重塑、基因编辑、生物计算机以及精准药物递送。
原儿茶酸可以精确诱导转基因的表达，且控制系统在调控转基因表达上展现出良好的时间、剂量依赖性以及可逆性。并且，无论是注射、口服原儿茶酸以及饮用定制的浓缩绿茶方式，均可调控移植在小鼠体内的控制系统进行转基因表达。
鉴于该原儿茶酸调控系统的高度可控性，研究人员将该系统应用于以下几个方面应用研究：
1. 构建原儿茶酸调控的表观遗传重塑和基因编辑装置。该装置是通过 PCA 控制 Pol III 启动子的活性来调控 gRNA 表达，从而实现对 dCas9/Cas9 活性的控制。研究人员分别开发了通过 PCA 调控内源基因抑制（PcaRi）、激活（PcaRa）和编辑（PcaRdel）分别用于表观遗传重塑和基因编辑的三种控制装置。
2. 设计构建食物酚酸（原儿茶酸和香草酸）调控的生物计算机。该生物计算机安装在细胞内并植入动物体内，可以根据原儿茶酸和香草酸存在与否的指令执行准确的逻辑运算（包括A NIMPLY B，B NIMPLY A，AND，OR和NOR 5种逻辑运算）。该项研究是合成生物学领域中，首次在动物体内实现逻辑运算，为以后复杂精确药物输出和精准治疗奠定了基础。
饮茶即可控制血糖
除了上述两个应用外，研究人员还构建了原儿茶酸调控的用于糖尿病治疗的药物精准释放递送系统。
为了实现通过原儿茶酸或“喝茶”调控基因表达和药物释放治疗疾病的目的，研究人员构建了 PCA 调控胰岛素（用于 1 型糖尿病治疗）或者 GLP-1（胰高血糖素样肽-1，用于 2 型糖尿病治疗）表达的基因线路，并将基因线路稳定上载到人底盘细胞 HEK-293 中，从而获得 PCA 调控降血糖药物表达释放的人工定制化细胞。
图 | 包含 PCA 开关的人类工程化细胞（来源：Haifeng Ye's Lab）
这些可控的细胞进一步被微胶囊包裹，分别移植到 1 型或者 2 型糖尿病模型鼠体内，最终可以实现通过口服 PCA 或者口服定制的浓缩绿茶调控降血糖药物的表达释放，来维持糖尿病小鼠体内的血糖稳态。
为了测试该可控定制细胞系统放大后在大动物体内的治疗效果及可行性，研究人员还将原儿茶酸调控的定制化细胞通过微胶囊包裹后，腹腔移植到 1 型和 2 型糖尿病猴体内。当糖尿病猴口服 PCA 后，同样可以激活调控体内移植的细胞表达，释放胰岛素或 GLP-1，从而起到降血糖作用。
总而言之，这种以“喝茶”的便捷方式作为控制手段干预或调控治疗药物的可控表达释放，为目前人工定制化细胞疗法转化为临床应用提供了一种全新的理念和策略，也为推动可控人工定制化细胞治疗进入临床应用奠定了基础。