（报告出品方/作者：民生证券 周超泽 许睿）

1 诺思兰德：基因治疗与重组蛋白双平台支撑丰富管线

1.1 基因治疗与重组蛋白双平台同步发展，在研产品进展全球领先

北京诺思兰德成立于 2004 年 6 月，专业从事基因治疗药物、重组蛋白质类药物和眼科用药 物研发、生产及销售。

2006 年公司重组蛋白药物 NL002 启动二期临床，2009年公司首个基因治疗药物NL003获得 FDA Ⅰ/Ⅱ期临床批件，2012年NL002 收到国内三期临床批件，且当年公司与韩国知名药企 Huons 合资组建北京汇恩兰德，生产高品质的眼科药品；

2017年 NL003 获批国内三期临床，同年公司首个产品酒石酸溴莫尼定滴眼液正式上市销售；

2020年5月公司正式进入新三板精选层，2021年11月正式转至北交所上市。

公司当前营收主要由滴眼液产品贡献，拥有两条滴眼液产品线，三款已上市滴眼液：

酒石酸溴莫尼定滴眼液、玻璃酸钠滴眼液和盐酸奥洛他定滴眼液。

在研平台及产品方面，公司目前拥有基因治疗及重组蛋白两大优势研发平台，研发管线包括 7 个基因治疗药物以及 6 个重组蛋白质类药物，主要覆盖下肢缺血性疾病、急性心肌梗死所致缺血再灌注损伤、急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征、化疗导致血小板减少症、甲型血友病、干眼症等多个治疗领域。

公司多款药物研发进展均处在全球前列，其中基因治疗药物 NL003、重组蛋白药物 NL002 均处于临床 III 期，预计 2022 年提交 NDA，重组人胸腺素 β4(NL005)处于Ⅱ期临床，预计 2025 年提交 NDA，另外公司还有多个眼科药物如地夸磷索钠滴眼液、利他司特滴眼液等在陆续开发过程中。

1.2 眼药水为主要收入来源，管理层生物药研发经验丰富

诺思兰德作为一家创新型公司，核心在研产品均暂未上市，只有眼药水上市销售，近年来处于亏损状态。

从收入情况来看，2021 年前三季度收入 3536 万元，2021H1 药品销售 2197 万，代加工费用 85 万。

公司与欧康维视和青松医药集团开展合作，分别签订滴眼液产品销售总代理合同，药品销售量增加，药品销售收入较去年同期增长明显。

公司管理层有丰富的药物研发经验，许松山先生是公司创始人和董事长，负责公司实际管理 运营；聂李亚博士全面负责公司研发和管理工作，也是公司多个核心在研项目的领头人；韩成全博士主要负责公司临床医学事务。

公司其它创始人及核心管理人员多为硕士，在生物药物的研发、生产、申报等各个方面拥有丰富的经验。

公司实控人许松山个人持股16.99%，同其兄弟许日山共同直接持股30.75%（为一致行动人），创始人团队持股比例较高。

公司下属子公司为北京诺思兰德医药，无实际经营业务；孙公司为与韩国 HUONS 共同成立的北京汇恩兰德，主要负责滴眼液等药品生产和销售，公司穿透持股汇恩兰德 43.2%的股份。

2 基因疗法热度持续攀升，公司裸质粒药物 NL003 剑指百亿市场

2.1 基因疗法热度攀升，公司裸质粒产品储备丰富

基因疗法是将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿基因缺陷或基因异常导致的疾病。

基因治疗本质是在基因层面发挥作用，被誉为分子水平的手术，其可以克服传统小分子药物在蛋白质水平发挥作用的不足，对于治疗致病基因清晰而蛋白质水平难以成药的靶点或疾病具有独特优势，在癌症、遗传病、罕见病以及其他严重或难治性疾病的治疗方面开拓了全新领域。

基因治疗的概念存在狭义和广义，狭义上是指采用具有正常功能的基因置换或增补患者体内具有缺陷的基因，实现疾病治疗的目的；

广义上来说，是指将某些遗传物质转移至患者体内，使其在体内表达，达到疾病治疗的目的。

基因治疗按治疗途径可以分为 DNA 治疗以及 RNA 治疗，DNA 治疗又分为离体和体内两种 途径，离体途径是指在体外对人体细胞进行基因修饰，插入或删除特定基因，经过体外细胞扩增后回输进人体以治疗疾病，如 CAR-T 疗法。

体内途径是将外源基因通过病毒载体或其他方式直接导入体内细胞来治疗疾病，根据导入载体的不同可分为裸质粒基因治疗和病毒载体基因治疗。

RNA 疗法按照结构不同可以分为 siRNA（小干扰核酸）和 ASO（反义寡核苷酸），siRNA 双链寡核苷酸分子，而 ASO 是单链寡核苷酸。

裸质粒药物安全性好，大规模生产方便。

裸质粒基因治疗是基因治疗的一种，以裸质粒作为目的基因载体开发药物，通过裸质粒载体将外源基因导入靶细胞，胞内表达患者自身缺失基因并产生相应蛋白来治疗疾病。

同病毒载体相比，裸质粒载体免疫原性和毒性更低，不存在基因整合风险，给药途径方便，可直接注射给药，生产、运输过程便捷，有利于进行大规模生产。

裸质粒基因治疗药物大都处于临床早期，目前针对肝细胞生长因子裸质粒基因治疗药物研究 数量最多，进展较快，2019年全球首个重组人肝细胞生长因子裸质粒（Collategene）获得日本PMDA 有条件批准，用于标准药物治疗不足且难以进行血运重建的慢性动脉闭塞的溃疡治疗。

公司裸质粒研发平台上现有 3 个临床在研品种，分别针对重组人肝细胞生长因子、重组人甲状腺旁素、重组人胰高血糖样肽-1，其中重组肝细胞生长因子裸质粒 NL003 处在临床 3 期，进展速度位于全球前列，主要用于治疗严重下肢缺血性疾病（CLI），主要包括缺血性溃疡、静息痛、间接性跛行等。

近些年以 CRISPR/Cas9 为首的第三代编辑技术蓬勃发展，基因编辑技术的革新为人体细胞层面实现基因编辑奠定了基础，此外基因递送系统研究近年来也取得重大进展，如腺病毒、逆转录病毒、AAV、慢病毒、质粒载体等，基因治疗开始迈入技术成果转化的发展阶段。

2012年，欧洲首个载体类基因治疗药物 Glybera 获得批准，成为基因治疗领域的里程碑，此后多种基因治疗方案和药物在全球接连获批。

根据弗若斯特沙利文的报告，截至2020年 6 月欧美已批准 14 个基因治疗药物，2016年至 2020年，全球 CGT 市场从 0.5 亿美元增长到 20.8 亿美元，复合年增长率为153%。

预测未来 CGT 市场规模仍保持快速增长趋势，预计2025年全球整体市场规模为305.4亿 美元，2020到2025年（估计）全球 CGT 市场复合年增长率为71%。

2.2 NL003 临床疗效优异，进军下肢缺血百亿市场

下肢缺血性疾病（PAD）是由各种原因导致下肢动脉狭窄或闭塞、血流灌注不足，下肢出现 间歇性跛行、静息痛、溃疡和坏疽等缺血表现。

严重下肢缺血（CLI）是外周动脉疾病进展最为严重的阶段，下肢动脉阻塞限制血液流动，甚至需要进行下肢截肢。

下肢缺血性疾病现有临床治疗方法主要分为药物治疗、血管腔内介入治疗、外科手术治疗，目前临床主要用镇痛、扩血管、抗凝等对症和控制风险的药物治疗，无法根本解决血管狭窄的问题，对于进展至 CLI 的患者，血管腔内介入或外科手术进行血运重建是最佳治疗方案，然而并不适用于所有 CLI 患者，有 10%-50%的 CLI 患者无法进行血运重建。

肝细胞生长因子有望从基因层面治疗下肢缺血性疾病。

肝细胞生长因子（HGF）具有调节细胞生长、运动和形态发生等多种功能，可通过作用于血管内皮细胞、上皮细胞等多种细胞，在创伤愈合、血管发生、组织器官再生中发挥重要作用。

公司肝细胞生长因子裸质粒诱导血管生成更有效。

人类 HGF 蛋白有两种亚型：HGF723 和 HGF728，相关研究表明两种 HGF 亚型的共表达与单一 HGF 亚型相比，生物学功能更佳，能更有效地诱导血管生成和抗纤维化。

公司 NL003(pCK-HGF-X7)编码人 HGF 基因组 cDNA 序列，能同时表达这两种亚型，注射于缺血部位肌肉后，裸质粒会转染入横纹肌细胞，并利用细胞的蛋白合成系统合成和分泌HGF，促进血管内皮细胞增生及血管平滑肌迁移，促进新的侧支血管生成，增加缺血部位血液供应以治疗下肢动脉缺血性疾病。

NL003 国内处于临床 3 期，有望 2022 年申请上市。

从 II 期临床结果来看，NL003 对疼痛缓解效果显著，高剂量给药组溃疡完全愈合率达到 66.67%，对严重下肢动脉缺血性疾病具有良好的治疗效果，且安全性良好，未发生相关的严重不良反应。

在已公布的同类型在研药品试验结果中，该药物首次达到静息痛完全消失率及溃疡完全愈合率两个指标都具有良好的治疗效果。NL003 目前在中国处于临床 3 期，预计 2022 年能够申报上市。

严重下肢缺血尚无有效治疗药物，市场潜力较大。

据弗若斯特沙利文数据，以 2017 年我国 PAD 患病人数已达 4711.3 万，2017 年 5600 万患病人群为假设前提（年增长率约为 11.1%），考虑到随着我国人口老龄化加剧，PAD 患病风险持续增加，年增长率逐年提升，最终预计 2021 年 PAD 患病人群达到 8827 万人，年增长率达到 13.6%。

CLI 是下肢 PAD 进展至最为严重的缺血阶段，10%-20%的患者可发展为 CLI，我国 CLI 患病率尚无公开数据报道。据 SageGroup 分析，2017 年我国 4200-6000 万 PAD 患者中，560-630 万人患有 CLI。由此推测，2021 年我国 CLI 患者人数可达 883 万人。

由于国内暂无针对 CLI 的有效治愈药物，临床应用药物主要为控制疾病危险因素和疾病症状 的药物，按照 CLI 就诊患者中 30%不满足血运重建的条件或未选择血运重建，而选择采用药物保守治疗，参考日本 Collategene®定价为 600360 日元/瓶，一个疗程治疗 2 次计算，治疗费用约为 7.44 万元，由此推测我国 CLI 药物理论市场可达几百亿，潜力较大。

目前 Collategene®产品尚未在中国进行注册申报，人福医药正在研发的重组质粒-肝细胞生长因子注射液为 NL003 的主要竞 品，目前与 NL003 同处于 III 期临床研究阶段。

3 重组蛋白药物刚需地位不改，公司多款产品处于临床后期

重组蛋白药物是指应用基因重组技术对目的蛋白基因进行优化获得重组基因片段，并导入宿 主细胞表达特定的重组蛋白，弥补机体内相应功能蛋白的缺失来治疗疾病。

重组蛋白药物具有特异性强、毒性低、副作用小、生物功能明确等优点，对某些疾病具有不可替代的治疗作用，如糖尿病患者不能正常分泌胰岛素，必须外源补充重组胰岛素达到降低血糖的效果。

重组蛋白药物主要包含多肽类激素、细胞因子、造血印子、重组酶等多种类型，可用于多种疾病的治疗。

3.1 NL005 治疗急性心肌缺血再灌注损伤疗效显著，多个适应症纷纷在研

急性心肌梗死（AMI）是由于冠状动脉病变导致动脉供血急剧减少，心肌急性缺血导致部分 心肌急性坏死。

经皮冠状动脉介入（PCI）是治疗 AMI 的有效方法，可以极大提高患者生存率，然而缺血组织中负责清除自由基的抗氧化酶类合成发生障碍，恢复血液供应后，大量活性氧自由基攻击抗氧化酶类合成障碍的组织细胞，加重组织损伤和炎症反应，被称为“急性心肌梗死缺血再 灌注损伤”（MIRI)，因此 PCI 成为 MIRI 发生的重要诱因。

胸腺素 β4（Tβ4）作为人体内主要的肌动蛋白调节分子之一，具有多重生物学功能。

NL005——注射用重组人胸腺素 β4 通过静脉注射方式参与血液循环到达心脏的再灌注损伤部位，通过调控炎症、阻止心肌细胞凋亡、缺血部位新生血管生成及组织修复功能来治疗疾病。

NL005 已进入 2 期临床，2020 年 11 月 IIa 临床患者首例入组，临床前研究结果表明 NL005 可显著减少大鼠心肌梗死面积，治疗作用明显，且与化学合成 Tß4 相比，用量更低，预计 NL005 将于 2025 年上市。

3.2 NL002：新型重组人白介素-11 起效剂量低，安全性更优

化疗所致血小板减少症（CIT）是指抗肿瘤化疗药物对骨髓巨核细胞产生抑制作用导致血小 板生成减少，使外周血中血小板计数低于100×109/L。CIT 会使患者出血风险增加，临床治疗不得不降低化疗剂量，抗肿瘤疗效降低，不利于患者长期生存。

目前临床治疗 CIT 主要措施包括输注血小板和给予促血小板生长因子，输注血小板起效快速，但血小板体外储存时间短且临床供应不足，可能会有无效输注、输注后免疫反应等副作用。

诺思兰德开发的 NL002——“Δ1-9，丙氨酸 10，天冬酰胺 134，重组人白细胞介素 11”是天然人白介素 11 的改构体，在分子结构和生产工艺等方面进行创新性改造，其 N 末端缺失 9 个氨基酸，第 10 位和第 134 位分别突变为丙氨酸和天冬酰胺，氨基酸组成由 178 个变为 169 个。

NL002 经临床证明安全性明显。

NL002 的Ⅲ期临床试验分为Ⅲa 期和Ⅲb 期两块，其中Ⅲa 期目的是通过比较 5μg/kg 和 7.5μg/kg 剂量组的有效性和安全性，确定试验药物的最佳使用剂量为 7.5μg。

Ⅲa 期试验共入组 62 例受试者，试验过程中未发生与试验药物相关的非预期的严重不良 事，临床有效剂量仅为同类产品的 1/3-1/5，且不良反应明显减少，较天然结构白介素 11 有明显的优越性，为Ⅲb 期给药剂量提供可靠的依据，当前Ⅲb 期临床入组已完成，公司正在积极推进，预计 2023 年上市。

随着我国恶性肿瘤患者数量逐渐增多，我国血小板减少症患者数量将逐渐增多。

根据药渡咨询团队整理结果显示，2018 年中国新发 2 级以上 CIT 患者达到 31.4 万人，预计到 2025 年中国每年新发 2 级以上 CIT 患者人群为 37.6 万人，市场规模将达到 45.2 亿元，NL002 具有疗效明确、不良反应少等优势，有望开发成为新一代治疗血小板减少症的白介素 11 药物。

目前在我国临床中用于肿瘤化疗相关血小板减少症的治疗药物包括注射用重组人白介素-11 及重组人血小板生成素注射液。

目前国内主要有 6 个厂家的注射用重组人白介素-11 产品上市销售，商品名分别为迈格尔®、巨和粒®、吉巨芬®、特尔康®、依星®以及百杰依®等。

已上市产品虽然对 CIT 具有较好的治疗作用，但在临床应用中出现的不良反应也较多，如水肿、心动过速、心悸、房颤/房扑、结膜充血等，且用药剂量（25-50μg/kg）较大，使得临床广泛应用受到一定的限制。

NL002 使用剂量较低，具有改良为长效制剂的可行性，安全性更好、不良反应更少，可将给药方法由每日一次连续给药 7-10 天，改为每周给药一次，明显提高临床使用的方便性。

4 多款临床后期产品显著增厚公司投资价值

由于公司当前有三款核心产品处于临床中后期，其他在研产品均处于临床前阶段，因此我们 考虑对公司进行核心产品估值法评估供公司价值，以下对 NL003、NL005 和 NL002 这三款产品分别进行峰值销售额的预测。

根据上文所述，2021 年中国 PAD 患者 8827 万人，我们预计按照每年 3%数量增长，CLI 患 者占比初始为 10%，后续随着治疗产品出现，占比有望逐步降低，诊断率和治疗率逐年提高；NL003 初始定价为每个患者 5 万元/年，预计 2023 年上市，随后逐年降价。

通过以上测算，我们预计 NL003 在 2029 年达到峰值销售额 40.12 亿元。

NL005 主要适应症针对急性心肌梗死再灌注，峰值销售额有望超过 10 亿元。

根据上文预测，我国 2025 年 PCI 手术将会增长到 243 万例，其中 AMI 患者占比 36%，而据药渡咨询预测，2025 年国内 AMI 患者的 MIRI 治疗药物理论市场规模为 63.4 亿元，假设 80%MIRI 患者接受药物治疗，则 2025 年 MIRI 药物市场规模将达到 50.3 亿元，由于目前没有很好的药物治疗手段，因此我们假设给予 NL005 峰值市占率为 20%，在不考虑其他早期适应症的情况下，预计 NL005 峰值销售额 10.1 亿元。 NL002 适应症为化疗所致血小板减少症（CIT），峰值销售额有望达到 3 亿元。

根据 PDB 样本医院数据，重组人白介素-11 销售额在 3 亿元左右，按常规放大 5 倍来看，我们预计全国市场 规模在 15 亿元左右。公司 NL002 更加长效，临床给药优势明显，但由于竞争厂家较多，我们假设最终市占率为 25%，峰值销售额有望达到 3 亿元。

5 盈利预测

综上，公司作为生物工程创新型企业，拥有两个重磅基因治疗平台，在研产品丰富且成熟度 高，重点产品进度居世界前列，且后续仍有在研产品持续推向临床，我们看好公司未来有望成为一家先进成熟的基因治疗公司。

由于公司重磅产品还在研发之中，每年均需投入巨额研发费用，未来几年仍将继续保持亏损状态，我们假设单剂量和多剂量滴眼液销售额稳定增长且 2023 年 NL003 上市达到亿元销售额以上，预计公司 2021-2023 年收入为 0.65、0.70 和 1.90 亿元，净利润为-0.72、-0.68 和-0.59 亿元，通过上述核心产品估值法，给予公司合理估值为 113.73 亿元。

6 风险提示

1）药品销售不及预期

公司管线相对丰富，但如遇到不可抗力因素如新冠疫情等影响公司药品销售，导致无法达到 预期销售额，将对公司营业收入和利润等产生较大影响。

2）研发进度不及预期

如公司无法成功完成现有产品管线的临床开发或受到重大推迟，公司产品管线的研发业务与 新药产业化实施均将受到较大影响。

3）产品研发失败风险

公司在研药品均处于临床试验阶段或临床前研究阶段，现有产品管线中产品的开发成功及其他候选新药的研究均存在不确定性。

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