温馨提示：看本文之前，希望你了解↓

每个患者实际情况并不一样，每家医院、每位医生的用药经验，可能也有一定区别，在没有足够专业知识背景情况下，请遵从正规医院医生建议，不要轻信来源于网络或他人的信息，也不要拿着所谓类似本文、从科普目的出发介绍的信息，去质疑临床上医院和医生做出的决策。

请听题：

1. 如果你生活在19世纪，命途多舛，身患肿瘤，穷途末路之下，一个医生却把细菌放进你的身体里，那么大概率：

A. 他是一个庸医

B. 他想救你

是的，答案是B。

这种方法听起来不可思议，可是在19世纪，有超过1000名肿瘤患者在用此方法后，肿瘤得到了缓解[3]。

更重要的是：这萌生了一种新的疗法——免疫治疗。

如今这种疗法已经是继手术、化疗、放疗、靶向治疗之后第5种癌症疗法，国内已有超过10种免疫检查点抑制剂相关药物上市，涵盖黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、食管癌等常见高发癌种，延长了一些肿瘤患者的生存周期。

越来越多的人也知道了免疫治疗，甚至在部分类型肿瘤治疗中，成为一种常见的临床选择。

但是这种新兴的疗法也让很多人困惑：

免疫治疗就是贵吗？免疫治疗是万能的吗？能挽救哪种癌症患者的生命？免疫治疗耐药后，我们下一步怎么办？

最后，一个终极的问题是：人类什么时候能够完全消灭肿瘤?

或者说：人类真的能消灭肿瘤吗？

肿瘤细胞，就是人类身体正常细胞里的“叛徒”。

治疗肿瘤，就是干预我们的身体内免疫细胞和的“叛徒”之间的关系。

我们的身体里每天都有肿瘤细胞出现，其中，有的是恶性增殖产生，有的是正常细胞突变“叛变”。

每一次细胞分裂所伴随的DNA复制都可能发生基因突变，如果特定的突变发生且积累到一定程度，正常细胞就可能发生癌变，变成肿瘤细胞。

尽管如此，大多数人并不会得肿瘤，这是因为人体免疫系统可以识别肿瘤表面特定的分子，并彻底清理它们，让这些“坏细胞”成不了什么气候[1]。

在少数人的身体里，这个平衡被打破了，一部分肿瘤细胞成为漏网之鱼，通过多种方式存活下来，发展壮大成为一整支“叛军”，生长成肉眼可见的肿瘤组织，向体内其他的正常细胞宣战[2]。

要打破身体和肿瘤细胞之间的僵持，赢得抗肿瘤战争，有2种战略：

要么敌人变弱，要么自己变强。

1. 化学药物治疗（俗称化疗）和靶向治疗本质是“弱敌”。

比如，化疗药大多是细胞毒性药物，杀敌一千、自损八百，同时杀伤肿瘤细胞和正常细胞，但对前者的杀伤作用更大。

最好的效果是：杀完肿瘤之后，正常的细胞再慢慢恢复（这个过程对正常细胞的损伤就是化疗的副作用，比如脱发，消化道损伤，造血抑制等）。

又比如靶向治疗特异性地识别肿瘤细胞，就像发射追踪导弹一样精准打击肿瘤细胞，可以最大程度避免对正常细胞的伤害。

（T细胞杀伤肿瘤细胞的机理之一。来源：precisionmed.ch）

2. 肿瘤免疫治疗采取的战略，则是“强己”，通过强化身体的免疫系统来对抗肿瘤。

主动型免疫治疗，如CAR-T疗法，是将患者的一种免疫细胞——T细胞分离出来，在体外对其进行修改编辑，增强其杀伤肿瘤细胞的能力，扩增至一定数量后再回输到患者体内，就像从“军队”中挑选一只阿尔法小队进行特训，使其成为军种精锐后再让其归队领阵冲锋。

之前被曝出来的120万一支的细胞治疗，就是这类。

被动型免疫疗法，如免疫检查点抑制剂，通过输注体外合成的单克隆抗体直接激活和增强体内的T细胞，让士气萎靡的“友军”重振军心。

很多伟大的发现/发明，都和偶然有关系。

1868年，德国外科医生威廉·布施（Wilhelm Busch）遇见一个神奇的病例：

他正在治疗的肿瘤患者不幸又患上丹毒（细菌导致的一种皮肤感染），结果塞翁失马，肿瘤奇迹般地缩小了。

（威廉医生，来源：Wikipedia）

要知道，当时人类对肿瘤没有什么好办法，患者死亡率很高。

这一现象在当时没有引起什么波澜，却埋下了伏笔，23年后被一个人重新发现……

1891年，美国医生威廉克莱（William Coley）听说了这件事，但并没有像其他人一样忽略这一神奇的发现。

（威廉·克莱医生（中间），来源：Wikipedia）

他广泛查阅文献，总共找到了40个细菌感染影响肿瘤生长的病例，而后开始了贯穿他职业生涯43年的研究：

他把不同种类的灭活细菌注入身患肿瘤但无法手术切除的患者身体里，让总共超过1000个肿瘤患者获得缓解或治愈[3]。

这个结果，让人们很信服——甚至认为，“治愈肿瘤”这个我们今天还在憧憬的目标，已经实现了。

不过，这种疗法在当时还无法被科学解释。

今天我们知道，灭活细菌能激活免疫系统，免疫细胞在消灭细菌的同时，也攻击了肿瘤细胞，这正是免疫治疗的起点。

这种疗法也有缺陷：比如疗效不稳定，可能有人被治愈了，有人却毫无效果；当时操作不规范，有患者因为无法控制的感染过早失去了生命。

克莱医生用了整整一生的时间萌育了免疫治疗雏形，他被后人叫做“肿瘤免疫治疗之父”。

从那以后，科学界产生了越来越多的突破，我们对免疫疗法的理解也越来越深入，直到发现了好的靶点。

可以把肿瘤细胞比作披着羊皮的狼，自身免疫力就是猎手，免疫药物可以消除伪装的羊皮。

1996年，美国免疫学家詹姆斯·P·阿里森（James P. Allison）与他的团队在动物实验中发现，当使用抗体识别并抑制T细胞表面一种名为CTLA-4的蛋白质之后，可以广泛激活小鼠免疫系统，让肿瘤缩小[4]。

日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）发现瞄准T细胞表面的PD-1分子也有类似的功效[5]。

PD-1和CTLA-4这两项发现，直接促成了如今已应用于临床、隶属于免疫检查点抑制剂的两种免疫疗法药物——PD-1抑制剂和CTLA4抑制剂的研发，两人也因此在2018年共同获得诺贝尔生理学或医学奖[6]。

（ 向小鼠体内注射PD-1单抗使肿瘤缩小。来源：nobelprize.org）

免疫检查点抑制剂，是目前最成熟的一种免疫疗法。

目前，我国肿瘤患者能用到的免疫检查点抑制剂药物有10款以上，而且有更多的肿瘤类型、更多的药物在研究中。

这一领域，是如今药物研发的热点之一，新药物的上市速度很快，每种药物可应用的适应症每年也都在发生变化。（备注：如果你想知道最新药物的情况，可以在我国国家药品监督管理局网站上查询）

免疫检查点抑制剂类药物单药治疗时，一般2或3周给一次药，静脉输注，一次需要30~60分钟。

有的病人在接受治疗初期可能会出现“非典型性反应”，也就是用药最初一段时间观察到肿瘤暂时增大，甚至出现新的小病灶，这时很多患者会感觉惊慌，但最重要的还是要：听医生的！

只要主管医生判断总体上有效，应该继续用药。

说起癌症治疗，很多人的第一反应就是：贵。

究竟有多贵？

目前国产PD-1的年治疗费用均在4~10万，进口 PD-1的年治疗费用在10~15万，进口PD-L1的年治疗费用在25~35万[7]。

也有好消息，目前国产四大PD-1药物均有适应症纳入医保，经过医保报销后，患者的实际支付费用在1～2万，大大降低了患者的经济负担[7]。

这里有一些节约费用的小建议可参考：

1. 居家治疗，及时随访，调整用药方案。

对于一些经常往返大医院有困难的患者，可以在医生同意的情况下，按带用药方案回家在当地有条件（提供所需药物）的医院进行治疗。

使用一段时间后，如果当地医院没有评估疗效的水平，或者疾病发生进展，还需要回到大医院随诊，根据疗效调整后续治疗方案。

但也有缺点，用药过程中随时都有可能发生一些不良反应，如果患者自身或当地医院没有发现和处理这些不良反应的水平，也许会面临生命危险。

2. 关注慈善赠药活动。

如果家庭经济条件困难无法支撑高额的治疗费用，可以关注一些公益组织举行的慈善赠药活动，有时可覆盖部分或全部的治疗周期。

癌症患者，最怕听到的词很多，其中“耐药”算一个，意味着当前的疗法无法继续产生好的疗效，需要寻找新出路。

与化疗和靶向治疗一样，患者用免疫检查点抑制剂也可能会遭遇耐药性，分为原发性耐药和继发性耐药。

原发性耐药，指的是用药之后患者始终没有观察到效果。不过，这种情况一般不需要担心，为了分辨出免疫治疗药物对哪类患者有用，开始使用之前，医生会对患者自身特点和病情进行评估。

继发性耐药，是指用药初期有效果，但一段时间以后药物无法再抑制肿瘤的生长。

正常情况下，肿瘤是身体里的坏东西，免疫细胞见面就杀。但是有的肿瘤细胞降服了免疫细胞[8]。

继发性耐药难以预测，其发生率与药物、癌种、患者自身特点都有很大关系，在用药过程中需要及时评估，当一种药物出现了耐药，可以考虑换药或多药联合治疗，如PD-1抑制剂联合抗CTLA-4抗体，或联合化疗、放疗等其他方式的治疗等等。

这里再次提醒：

任何治疗都是一把双刃剑，我们在期待某种治疗收益的同时，要尽可能把不良反应控制在可承受范围内。

每个患者情况不一样，每家医院、每位医生用药经验可能也有区别，任何时候在没有足够专业知识的情况下，要遵从正规医院的医生的建议，不要轻信来源于网络或他人的信息，也不要拿着类似本文所介绍的信息，去质疑临床上医生做出的决策。

除了耐药性之外，免疫治疗的过程中可能会出现一些不良反应：

• 初期：包括单抗类药物共有的输注反应和过敏反应，表现为发热、皮疹、瘙痒等；
• 后期：可能会出现一些免疫治疗特有的不良反应，比如免疫相关不良事件[9]。不良反应出现时间，一般在开始治疗后的数周到数月不等[10]。

用药过程中需要严密留意各种不良反应的发生，定期查血、拍片子，评估不良反应的严重程度，以衡量是否需要加以额外的治疗，或者直接停止抗肿瘤治疗[11]。

需要注意的是：

由于不同群体耐受程度不一样，免疫检查点抑制剂并不适合所有人。

比如怀孕女性，使用免疫治疗药物会增加流产、死胎、新生儿死亡的风险，非常不推荐使用。

下图表格中列举的其他特殊群体，由于情况更为复杂，在用药前需要去正规医院接受医生全面的评估，判断应用免疫治疗是否利大于弊，谨慎决定是否用药，用什么药[11]。

（特殊人群应用免疫检查点抑制剂的推荐级别。来源：CSCO）

距第一个免疫治疗药物问世，至今已过去整整10年。

世界范围内，每天，光是探究免疫治疗对各种类型肿瘤治疗效果的临床试验，就有上千项正在进行，生物医学基础科研、相关的药物研发和批准也正在加速，越来越多的科研成果会转化为临床应用。

我们会看到一个又一个效果更佳、不良反应更少的新药。

尽管如此，上到免疫疗法的生物学机理，下到具体药物的应用，我们对免疫治疗的理解仍处于初级阶段，免疫疗法的潜力还有相当大一部分有待我们进一步探索，在将来有希望成为我们治疗肿瘤最有力的武器。

但与此同时，我们需要反复质问自己：对付肿瘤，最好的方法究竟是什么？

想回答这个问题，我们需要再回到肿瘤发生的原因。

在《癌症·进化的遗产》一书中，作者提到：基因突变是生物演化的基础，另一方面，也是肿瘤形成的重要成因。也就是说，肿瘤的发生是我们进化过程中不可避免的副产物。

从这个角度来讲，像消灭“天花”一样消灭肿瘤，是不可能的。

在19世纪克莱医生没有看到的“治愈肿瘤（Cure Cancer）”，在以后我们好像也很难看到。

听完这个看似消极的观点，再来看一组乐观的数字。

经统计，我国恶性肿瘤的五年生存率已经从十年前的30.9%提升到目前的40.5%，其中子宫体癌由55.1%上升至72.8%；甲状腺癌由67.5%上升至 84.3%；宫颈癌由45.4%上升至59.8%，所有癌种的预后都有或多或少的改善[12,13]。

我们不得不承认的是，一部分曾经被认为是“绝症”的癌症，在不知不觉之间，似乎早已不再是“绝症”了。

而些数字变化背后的原因，绝对不是一种新疗法，一个新药物那么简单，详细说来，可能一整本书都讲不完。

然而需要强调的是，在持乐观态度的同时，我们永远要提醒自己：手术、放疗、各种各样的抗癌药物，大多数时候不是对付肿瘤的最好方式，而是在某个阶段不得不采取的挽救措施。

“上医治未病”，不同的人群罹患不同肿瘤的风险截然不同，识别自己是否为高危人群，进行肿瘤的预防、早筛、早诊、早治，永远是最普适、性价比最高的防癌手段。

• 对付宫颈癌，最理想的方法不是子宫手术和各式各样的放化疗，而是宫颈癌疫苗；
• 对付肺癌，最聪明的方法是戒烟，高危人群定期进行低剂量螺旋CT体检；
• 对付乳腺癌、甲状腺癌，最有效的方法是高危人群规律检查乳腺超声、钼靶和甲状腺超声；
• 对付胃癌，结肠癌，最简便的方法是高危人群胃镜、肠镜，早期就处理掉可能会发生恶变的病灶。
• ……

毫不夸张地说，与基础生命科学发展几百年的成果相比，有时候一个简单的习惯、意识、提醒，也许更能救命。

“挽救措施”会越来越先进，但上面列举的“最好方法”可能很长时间内都不会发生改变。“治愈肿瘤”从来都不是对医学科学发展的单方面要求，而是对科学家、医生和每一个人的共同期望。

在肿瘤成为像“感冒”一样，完全不需要担心的小病之前，我们每一个人都不要忘记自己在这个过程中所能起到的作用。

参考文献

[1].Swann JB, Smyth MJ. Immune surveillance of tumors. J Clin Invest. 2007 May;117(5):1137–1146.

[2].Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646–674.

[3].Coley WB. The Treatment of Sarcoma with the Mixed Toxins of Erysipelas and Bacillus Prodigiosus. The Boston Medical and Surgical Journal. 1908 Feb 6;158(6):175–182.

[4].Hurwitz AA, Yu TF, Leach DR, Allison JP. CTLA-4 blockade synergizes with tumor-derived granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for treatment of an experimental mammary carcinoma. Proc Natl Acad Sci USA. 1998 Aug 18;95(17):10067–10071.

[5].Agata Y, Kawasaki A, Nishimura H, Ishida Y, Tsubata T, Yagita H, et al. expression of the PD-1 antigen on the surface of stimulated mouse T and B lymphocytes. Int Immunol. 1996 May;8(5):765–772.

[6].The 2018 Nobel Prize in Physiology or Medicine - Advanced information: Discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation - NobelPrize.org [Internet]. [cited 2021 Nov 28]. Available from: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/advanced-information/

[7].国金证券。医药健康行业PD-1:大靶点，新蓝海https://pdf.dfcfw.com/pdf/H3_AP202111171529489621_1.pdf?1637137075000.pdf

[8].Bagchi S, Yuan R, Engleman EG. Immune checkpoint inhibitors for the treatment of cancer: clinical impact and mechanisms of response and resistance. Annu Rev Pathol. 2021 Jan 24;16:223–249.

[9].Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, Kerr KM, Peters S, Larkin J, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up†. Ann Oncol. 2017 Jul 1;

[10].Kennedy LB, Salama AKS. A review of cancer immunotherapy toxicity. CA Cancer J Clin. 2020 Mar;70(2):86–104.

[11].www.qitaijk.cn/public/uploads/files/20190718/3_201907181155118cfad.pdf.

[12].Zeng H, Zheng R, Guo Y, Zhang S, Zou X, Wang N, et al. Cancer survival in China, 2003-2005: a population-based study. Int J Cancer. 2015 Apr 15;136(8):1921–1930.

[13].Zhang S, Sun K, Zheng R, Zeng H, Wang S, Chen R, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2015. Journal of the National Cancer Center. 2021 Mar;1(1):2–11.